eis_gen

Categories:

52. Трансгендерность и гены, кодирующие рецепторы андрогенов и эстрогенов

Для понимания данного поста, желательно ознакомиться с постом 50.

Продолжим рассмотрение возможной связи трансгендерности с полиморфизмом генов, имеющих отношение к половым гормонам. В предыдущем посте рассматривалась ассоциация с аллелями SNP, в этом речь пойдёт о STR. Частоты аллелей и генотипов STR можно рассчитывать точно также как это делалось для SNP. Однако для сравнения трансгендеров с контролем использование этих частот окажется статистически малоинформативным. В отличие от SNP, имеющих два аллеля, у STR их более десятка, а количество генотипов ещё больше. Поэтому для STR есть иной подход. Он основан на использовании медианного значения числа повторов. Проиллюстрирую это на следующем примере. Допустим, генотипирование STR в гене ERβ было проведено у 5 человек; у каждого есть два аллеля, то есть всего 10 аллелей. Расположим все эти 10 аллелей в порядке увеличения размера повтора: 

                               17 · 19 · 20 · 22 · 22│23 · 23 · 25· 27 · 29

Медиана это значение, по отношению к которому половина аллелей имеет меньший размер, а другая половина больший. В нашем случае медиана (показана как│) находится посередине между аллелем 22 и аллелем 23, то есть она равна 22.5. Медианы определяются в группе трансгендеров и в контроле, а затем проводится статистический анализ, который должен показать является ли разница в значениях медиан в сравниваемых группах статистически значимой. 

Медиана используется также для характеристики аллелей и генотипов STR. Все аллели меньшего размера, чем медиана обозначаются как S (short) – короткие, а аллели, которые превышают медиану, как L (long) – длинные. Соответственно, всё разнообразие генотипов STR сводится к трём вариантам -  SS, SL и LL. Их частоты определяют в сравниваемых группах, а затем оценивают статистическую значимость различий между ними. 

Естественен вопрос - причём здесь «длина» аллеля STR? Дело в том, что размер аллеля в определённых случаях может оказывать влияние на функционирование соответствующего гена. Действительно причиной некоторых наследственных заболеваний является чрезмерно длинный аллель STR. Так хорея Хантингтона (обычно проявляется после 40 лет, и неминуемо приводит к ментальной деградации и полной утрате личности) связана с геном HTT, а точнее, с находящимся в нём STR. Этот STR состоит из повтора трёх нуклеотидов -  CAG. Размер нормальных аллелей этого STR находятся в интервале от 10 до 35, но если размер аллеля превышает 40, то развивается заболевание. Другой пример это синдром фрагильной Х-хромосомы (FrX) - выраженная задержка умственного развития мальчиков. При этом синдроме «выключен» ген FMR1, находящийся на хромосоме Х. Ответственным за это «выключение» является длинный аллель STR (в данном случае это повтор CGG). Размер нормальных аллелей этого STR от 5 до 40, а у пациентов с синдромом он превышает 200. Сходная причина имеет место и для ряда других наследственных заболеваний. Во всех этих случаях патологические (ненормальные) аллели STR есть только у пациентов, их нет у здоровых людей. Иная ситуация у трансгендеров - у них те же аллели STR, что и в контроле, то есть никакого особого аллеля у них нет. Однако не исключено, что в зависимости от размера нормальных аллелей STR, их воздействие на ген может быть слегка отличным. Именно поэтому исследователи и сравнивали медианы и частоты генотипов SS, SL, LL у трансгендеров и в контроле. 

Главным подозреваемым, конечно же, был STR в гене AR (кодирует рецептор андрогенов). Это повтор из трёх нуклеотидов CAG. Действительно первоначальное исследование выявило разницу в значениях медианы у трансгендеров M→F и в контроле. Отличие было и по распределению генотипов S и L (напомню, что ген AR находится на хромосоме Х, поэтому у мужчин только один аллель). Данный результат был широко разрекламирован, но, увы, оказался ошибочным. А причиной этого была этническая несбалансированность сравниваемых групп. Дело в том, что распределение частот аллелей STR в гене AR отличается у людей разных рас (рис.1). 

Рис.1
Рис.1

На рис.1 по горизонтали показаны аллели, а по вертикали их частота. Для каждого аллеля дана его частота в трёх расах - чёрной (African), белой (Caucasian) и жёлтой (Asian). Очевидно, что у негров наиболее частым является аллель 18, у белых аллель 21, а у азиатов аллель 22, да и в целом все три распределения как бы смещены относительно друг друга. Когда сравнение трансгендеров и контролей провели с учётом этнического фактора, различий не оказалось. Это пример того, насколько важно при проведении генетических исследований, чтобы сравниваемые группы были этнически одинаковыми или хотя бы этнически сбалансированными. Несмотря на отрицательный результат не стоит торопиться сбрасывать со счетов ген AR - ниже мы к нему вернёмся. 

Другие исследования касались STR в генах ERα и ERβ (кодируют рецепторы к эстрогенам) и ещё нескольких, также имеющих отношение к половым гормонам. Статистически значимые различия были получены только для генов рецепторов: в гене ERα у трансгендеров M→F и в гене ERβ у трансгендеров F→M. Разница по медиане в обоих случаях была минимальной - лишь на 1 повтор. Как распределялись генотипы показано в таблицах 1 и 2. 

https://academic.oup.com/jcem/article/104/2/390/5104458
https://academic.oup.com/jcem/article/104/2/390/5104458
https://www.researchgate.net/publication/258920694
https://www.researchgate.net/publication/258920694

До этого момента речь шла о результатах, полученных при изучении какого-то одного гена. Но используя совокупность всех полученных данных генотипирования SNP и STR с помощью логистической регрессии можно оценить совместный эффект генов. Такой анализ показал, что шанс быть трансгендером возрастает при определённой комбинации аллелей генов, кодирующих рецепторы половых гормонов – AR, ERα и ERβ. На рис.2 приведены выводы одного из таких исследований  (https://www.researchgate.net/publication/326754947_Molecular_basis_of_Gender_Dysphoria_androgen_and_estrogen_receptor_interaction)  
Достоинством этой работы является то, что в отличие от других, в ней была применена поправка Бонферрони для корректировки на множественность сравнений. 

Рис.2    Feminine gonadal sex  - гонады женского пола (яичники); Masculine gonadal sex - гонады мужского пола (яички); Cerebral phenotype – фенотип мозга
Рис.2 Feminine gonadal sex - гонады женского пола (яичники); Masculine gonadal sex - гонады мужского пола (яички); Cerebral phenotype – фенотип мозга

На рис.2 отображена схема дифференциации мозга трансгендеров, основанная на результатах логистической регрессии. Оказалось, что у людей рожденных с женским полом, есть связь трансгендерности с генами рецепторов эстрогенов - ERα  и ERβ. У тех, кто имел при рождении мужской пол, в процесс помимо этих генов вовлечён ещё и ген рецетора андрогенов - AR. Поясню рисунок - в голубом пятиграннике аллель STR гена AR, в зелёном круге аллель STR в гене ERβ, в красном треугольнике аллель SNP (A/G) гена ERα. Верхняя часть рисунка относится к трансгендерам F→M. В этом случае формированию гендера отличного от пола способствуют аллель A гена ERα и длинный аллель L гена ERβ. Иная комбинация способствует трансгендерности у M→F (нижняя часть рисунка) -  длинный аллель L гена AR, короткий аллель S гена ERβ и аллель А гена ERα. 

Не стоит, однако, преувеличивать значимость этих «аллельных комбинаций». Это лишь несколько повышенный шанс трансгендерности, но большинство людей с такой «комбинацией» имеют обычный гендер, совпадающий с полом тела. То есть только генами AR, ERα и ERβ трансгендерность никак не объяснить. Наверняка задействованы другие гены. Их пытаются идентифицировать с помощью различных методов полногеномного анализа, чему и будут посвящены последующие посты. 

EIS-gen

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic